Η κυκλοφορία ενός νέου φαρμακευτικού προϊόντος στην αγορά είναι μια μακρά, πολύπλοκη και πολλαπλών σταδίων διαδικασία. Ένα από τα μεγαλύτερα στάδια στην ανάπτυξη ενός φαρμάκου είναι οι μελέτες ασφάλειάς του. Οι μελέτες μπορεί να διαρκέσουν έως και 10 χρόνια και απαιτούν μεγάλους προϋπολογισμούς για την υλοποίησή τους. Ένα από τα πρώτα στάδια των μελετών ασφάλειας είναι οι προκλινικές μελέτες, οι οποίες σας επιτρέπουν να προσδιορίσετε τη συνολική τοξικότητα της ουσίας που λαμβάνεται ως αποτέλεσμα επιστημονικής έρευνας.
Τι είναι αυτό;
Αυτά είναι, πρώτα απ 'όλα, τα μέτρα ασφαλείας που λαμβάνονται κατά την ανάπτυξη ενός ιατρικού προϊόντος. Επίσης, κατά τη διάρκεια της προκλινικής μελέτης, μελετάται η τοξικότητα και η φαρμακοκινητική (μηχανισμός κίνησης, κατανομής και απέκκρισης του φαρμάκου από τον οργανισμό) ενός πιθανού ιατρικού προϊόντος.
Συχνά ο ορισμός των προκλινικών μελετών αντικαθίσταται από τον πανομοιότυπο "προκλινικό". Ωστόσο, θα πρέπει να διευκρινιστεί ότι τα προκλινικά στάδια ανάπτυξης δεν περιλαμβάνουν μόνο την αρχική έρευνα, αλλά και τη διαδικασία εύρεσης της φόρμουλας της δραστικής ουσίας και δημιουργίας της σωστής δοσολογικής μορφής για αυτήν. Δηλαδή, η προκλινική έρευνα είναι μια εξαιρετικά σημαντική, αλλά και πάλι όχι η μόνη πτυχή της προκλινικής εργασίας.
Τύποι προκλινικών μελετών
Η διαδικασία μελέτης της γενικής τοξικότητας ακολουθεί πολλές διαδρομές ταυτόχρονα:
- Μοντελοποίηση στον υπολογιστή. Αυτό σας επιτρέπει να κάνετε προβλέψεις με βάση πληροφορίες σχετικά με τη χημική δομή της ουσίας και τις ιδιότητές της που λαμβάνονται κατά τη διαδικασία αναζήτησης.
- Εργαστηριακή έρευνα. Περιλαμβάνουν τη δοκιμή της ασφάλειας του μελλοντικού φαρμάκου σε κυτταροκαλλιέργειες. Οι περισσότεροι άνθρωποι σκέφτονται τις προκλινικές δοκιμές φαρμάκων ως δοκιμές έξω από το σώμα. Προκειμένου να διεξαχθούν κεντρικά διάφορες δοκιμές τοξικότητας, οι φαρμακευτικές εταιρείες και το κράτος οργανώνουν εξειδικευμένες εγκαταστάσεις παραγωγής. Είναι τα κέντρα προκλινικών μελετών που αποτελούν τις κύριες ερευνητικές δομές που διενεργούν τέτοιες δοκιμές. Αλλά ο πιο μακρύς δρόμος είναι, φυσικά, οι δοκιμές σε ζώα.
- Μελέτες τοξικότητας σε ζωντανούς οργανισμούς, π.χ. σε ζώα. Χρησιμοποιούνται επίσης φυτά και σε σπάνιες περιπτώσεις δοκιμάζονται φάρμακα σε ανθρώπους.
Για τη δημιουργία σύνθετων φαρμάκων για τη θεραπεία σοβαρών ανθρώπινων ασθενειών, χρησιμοποιούνται όλες οι δυνατότητες για προκλινικές και κλινικές μελέτες. Επομένως, ο έλεγχος ασφάλειας της ουσίας στο αρχικό στάδιο γίνεται και για τα τρία συστατικά της ερευνητικής διαδικασίας.
Ποιες πτυχές της ασφάλειας διερευνώνται
Ο κατασκευαστής τόσο ενός νέου φαρμάκου όσο και ενός γενόσημου φαρμάκου προσπαθεί να κάνει το προϊόν του όσο το δυνατόν πιο επιτυχημένο στην αγορά. Για να γίνει αυτό, είναι απαραίτητο το φάρμακο να έχει θεραπευτικό αποτέλεσμα, χωρίς να προκαλεί βλάβη σε υγιείς οργανισμούς. Για να ληφθούν πιο λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με τις ιδιότητες της δραστικής ουσίας, πραγματοποιούνται προκλινικές μελέτες σχετικά με χαρακτηριστικά όπως:
- Γενική τοξικότητα. Αυτό το χαρακτηριστικό καθορίζει πόσο επιβλαβές είναι το φάρμακο και ποια είναι η τοξική και θανατηφόρα δόση του.
- Τοξικότητα στην αναπαραγωγή. Αυτό το χαρακτηριστικό αφορά την αναπαραγωγική λειτουργία του σώματος.
- Τερατογένεση. Αυτή η έννοια σημαίνει το επίπεδο αρνητικών επιπτώσεων στο έμβρυο κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
- Αλλεργιογόνο. Η ικανότητα μιας ουσίας να προκαλεί αλλεργίες.
- Ανοσοτοξικότητα. Αυτή η ιδιότητα είναι πολύ σημαντική, καθώς η ασυλία είναι δύσκολο να αποκατασταθεί σε περίπτωση παραβιάσεων.
- Φαρμακοκινητική. Σημαίνει τον ίδιο τον μηχανισμό κίνησης της ύλης στο σώμα.
- Φαρμακοδυναμική. Εάν η προηγούμενη παράγραφος ορίζει την επίδραση του σώματος στην αλλαγή της ουσίας, τότε η φαρμακοδυναμική μιλάει για το πώς η υπό δοκιμή ουσία επηρεάζει το σώμα.
- Μεταλλαξιγένεση - η ικανότητα ενός φαρμάκου να προκαλεί μεταλλάξεις.
- Καρκινογένεση. Αυτή είναι μια μάλλον δύσκολη πτυχή για τη μελέτη στο στάδιο των προκλινικών μελετών, καθώς ο σχηματισμός κακοήθων όγκων στο σώμα εξακολουθεί να είναι ελάχιστα κατανοητός. Αλλά ουσίες, η εισαγωγή των οποίων στον οργανισμό έδωσε μια σαφώς σχετική αντίδραση σχηματισμού όγκου, δεν περνούν αυτό το στάδιο και απορρίπτονται.
Έρευνα
Η ίδια η διαδικασία διεξαγωγής προκλινικών δοκιμών φαρμάκων εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από αυτό που μελετάται. Έτσι, για παράδειγμα, η ανάπτυξη ενός νέου φαρμάκου είναι μια εξαιρετικά μακρά και δαπανηρή διαδικασία, αφού ένα νέο φάρμακο πρέπει να περάσει από όλα τα στάδια της δοκιμής. Ενώ η ανάπτυξη γενόσημων φαρμάκων θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη τη συνολική τοξικότητα και τη φαρμακοκινητική του φαρμάκου. Φυσικά, σε ειδικές περιπτώσεις, και για ένα γενόσημο φάρμακο, μπορεί να απαιτείται πρόσθετη έρευνα, ωστόσο, ακόμη κι έτσι, η παραγωγή αναλόγων φαρμάκων είναι πολύ λιγότερο δαπανηρή, τόσο χρονικά όσο και οικονομικά.
Σε προκλινικές μελέτες, το εργαστήριο προσδιορίζει επίσης τις δοσολογίες του φαρμάκου που είναι θεραπευτικές (έχουν θεραπευτική δράση), την εξάρτηση του επιπέδου επίδρασης από το μέγεθος της δόσης, καθώς και τις θανατηφόρες και τοξικές δόσεις της ελεγχόμενης ουσίας. Όλα αυτά τα δεδομένα πρέπει να εισαχθούν σε μια λεπτομερή αναφορά που να περιγράφει όλα τα στάδια, τα δεδομένα και τις εργασίες των δοκιμών που πραγματοποιήθηκαν.
Εκτός από τα αποτελέσματα, η αναφορά πρέπει να δείχνει ένα σχέδιο, οδηγίες και μια περίληψη για το εάν το φάρμακο έχει εγκριθεί ή όχι για τα επόμενα στάδια ανάπτυξης.
Tasks
Η υπό μελέτη ουσία εισέρχεται στο στάδιο των προκλινικών μελετών με ήδη καθορισμένη σύνθεση και κατά προσέγγιση πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές ιδιότητές της, που λαμβάνονται με βάση τις χημικές ιδιότητες ουσιών παρόμοιας δομής με αυτήν. Η προκλινική πρέπει να καθορίσει τις ιδιότητές της με περισσότερες λεπτομέρειες, για τις οποίες έχουν οριστεί οι ακόλουθες εργασίες:
- Αξιολόγηση της ισχύος και της αποτελεσματικότητας μιας ουσίας υπό τις συνθήκες που προορίζονται για χρήση.
- Η διαδικασία χορήγησης και παροχής ενός φαρμάκου σε έναν επιθυμητό στόχο στο σώμα. Για το σκοπό αυτό μελετάται η φαρμακοκινητική.
- Ασφάλεια του φαρμάκου: τοξικότητα, θνησιμότητα, αρνητικός αντίκτυπος στις φυσιολογικές ιδιότητες του σώματος.
- Πόσο εφικτό είναι να κυκλοφορήσει ένα φάρμακο στην αγορά, είναι καλύτερο από τα ανάλογα που υπάρχουν ήδη στην ιατρική πρακτική και πόσο ακριβό θα είναι η κατασκευή του.
Η τελευταία εργασία είναι επίσης σημαντική, καθώς η διαδικασία δημιουργίας ακόμη και ενός γενόσημου είναι εξαιρετικά δαπανηρή τόσο από άποψη οικονομικών και χρονικών επενδύσεων όσο και από πλευράς ανθρώπινης προσπάθειας.
Οι προκλινικές μελέτες φαρμάκων δεν απαιτούν μεγάλη ποσότητα ουσίας για τη διεξαγωγή τους, αλλά η διαδικασία μελέτης πρέπει επίσης να λαμβάνει υπόψη τη μελλοντική ανάγκη για μαζική παραγωγή μεγάλης κλίμακας. Επίσης, δεδομένου ότι οι περισσότερες μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες λειτουργούν σύμφωνα με το πρότυπο GMP (καλή παρασκευαστική πρακτική), μια συγκεκριμένη παρτίδα του μελλοντικού φαρμάκου πρέπει να παραχθεί λαμβάνοντας υπόψη τις απαιτήσεις αυτού του προτύπου.
Οδηγίες για προκλινική έρευνα και διαχείριση
Δεδομένου ότι η διαδικασία υλοποίησης τέτοιων έργων είναι πολύ περίπλοκη, οι διευθυντές θα πρέπει να έχουν μεγάλη εμπειρία τόσο στους διευθυντικούς και ιατρικούς τομείς, όσο και στην οργάνωση της εργασίας ομάδων ειδικών υψηλής εξειδίκευσης που εργάζονται σε διαφορετικούς τομείς μιας κοινής έργο. Επιπλέον, οι προκλινικές μελέτες φαρμάκων απαιτούν ιδιαίτερη προσοχή στη δουλειά τους, καθώς τα αποτελέσματα επηρεάζουν άμεσα την υγεία των καταναλωτών.
Για τον σκοπό αυτό, οι οργανισμοί προκλινικών δοκιμών δημιουργούν τις δικές τους κατευθυντήριες γραμμές και κανόνες. Έτσι, ένας κατασκευαστής φαρμάκων καθοδηγείται κυρίως από τα δικά του έγγραφα που ονομάζονται SOP (τυπικές διαδικασίες λειτουργίας), τα οποία περιγράφουν λεπτομερώς τη διαδικασία εκτέλεσης μιας συγκεκριμένης δραστηριότητας στο πλαίσιο της ανάπτυξης.
Επιπλέον, υπάρχουν γενικά πρότυπα που διέπουν την όλη διαδικασία εμφάνισης ενός νέου φαρμάκου, από την αναζήτηση και ανάπτυξη της φόρμουλας του έως την παραγωγή και την κλινική έρευνα. Πρόκειται για πρότυπα GMP, οδηγίες από τον Ευρωπαϊκό Οργανισμό Φαρμάκων και τη νομοθεσία της χώρας παραγωγής. Όλοι όσοι διενεργούν δοκιμές ασφαλείας χρησιμοποιούν παρόμοια πρότυπα: μεγάλοι φαρμακευτικοί γίγαντες, κέντρα προκλινικής έρευνας και εργαστήρια που παρέχουν ανεξάρτητες αξιολογήσεις τοξικότητας.
Επίσης, μεταξύ των κορυφαίων χωρών στην ανάπτυξη νέων φαρμάκων, εγκρίθηκε ένα ενιαίο έγγραφο, σχεδιασμένο να ενώνει και να τυποποιεί τις μορφές παραγωγήςπροετοιμασίες: «Γενικό τεχνικό έγγραφο». Αναπτύχθηκε και εγκρίθηκε από ειδικό Διεθνές Συνέδριο για την Εναρμόνιση των Τεχνικών Απαιτήσεων για την Καταχώριση Φαρμακευτικών Προϊόντων για Ανθρώπινη Χρήση. Ο κατάλογος των χωρών που υπέγραψαν το έγγραφο περιελάμβανε την Ιαπωνία, τις Ηνωμένες Πολιτείες και τις ευρωπαϊκές χώρες. Χάρη σε αυτό, οι φαρμακευτικές εταιρείες δεν χρειάζεται πλέον να υποβάλλουν δεδομένα σχετικά με τα αποτελέσματα της έρευνάς τους στον τομέα της ανάπτυξης νέων φαρμάκων σε διάφορες ρυθμιστικές αρχές.
Επομένως, δεν υπάρχει επί του παρόντος ενοποιημένη κατευθυντήρια γραμμή για τη διεξαγωγή προκλινικών μελετών, αλλά γίνονται εργασίες για να συνδυαστούν πολλά διαφορετικά κανονιστικά έγγραφα σε πολλά κοινά έγγραφα.
Διαδικασία
Η ίδια η διαδικασία μελέτης τοξικότητας ακολουθεί έναν παρόμοιο αλγόριθμο που αναπτύχθηκε κατά τη διάρκεια των ετών αυτού του ελέγχου. Οι προκλινικές μελέτες ενός φαρμάκου ξεκινούν πάντα με ένα λεπτομερές σχέδιο και σχεδιασμό, μετά το οποίο το εργαστήριο ξεκινά τη μελέτη από μόνο του. Οι ειδικοί δημιουργούν μοντέλα υπολογιστών στα οποία δοκιμάζουν την επίδραση της υπό δοκιμή ουσίας στον οργανισμό. Χρησιμοποιώντας καλλιέργειες κυττάρων, η ουσία ελέγχεται για γενική τοξικότητα στα κύτταρα του σώματος. Χρησιμοποιούνται μελέτες σε ζώα για τον προσδιορισμό των θεραπευτικών δόσεων, καθώς και για τις ειδικές τοξικότητες, την αλλεργιογένεση και την καρκινογένεση της ουσίας.
Κατά τον έλεγχο, συλλέγονται και μελετώνται προσεκτικά τα στατιστικά δεδομένα που προκύπτουν στη διαδικασία, και στη συνέχεια το εργαστήριοδημιουργεί μια τελική αναφορά και τη στέλνει στον πελάτη της έρευνας.
Αποτελέσματα
Τα αποτελέσματα των προκλινικών μελετών παρέχονται με τη μορφή αναφοράς που υποδεικνύει εάν είναι δυνατό να επιτραπεί η ελεγχόμενη ουσία στο επόμενο στάδιο δοκιμών - κλινικές μελέτες. Αμέσως μετά την προκλινική, η ουσία πρέπει να ελεγχθεί σε υγιείς εθελοντές, επομένως είναι εξαιρετικά σημαντικό να βεβαιωθείτε ότι είναι μη τοξικό πριν δοκιμαστεί σε ανθρώπους.
Επίσης, τα αποτελέσματα αυτών των μελετών εμπίπτουν στη στατιστική βάση δεδομένων της εταιρείας και οι πληροφορίες που λαμβάνονται ως αποτέλεσμα μελετών μιας συγκεκριμένης ουσίας μπορούν να συμπληρωθούν από μια βιβλιοθήκη δεδομένων παρασκευασμάτων παρόμοιας χημικής σύνθεσης. Αυτό θα συμβάλει σε μια πιο ακριβή αναζήτηση για τον επόμενο υποψήφιο για νέα φάρμακα.
Έγκριση του φαρμάκου για κλινικές δοκιμές
Η μετάβαση ενός φαρμάκου στο στάδιο των κλινικών δοκιμών (ιδίως σε δοκιμές σε υγιείς ανθρώπους - το πρώτο στάδιο των κλινικών δοκιμών) είναι δυνατή μόνο μετά την αποδεδειγμένη απουσία τοξικότητας, καρκινογένεσης και άλλων αρνητικών επιπτώσεων που εκδηλώνονται οι ίδιοι μέσα και έξω από οργανισμούς άλλων ειδών.
Για να περάσει ένα φάρμακο στο τελικό στάδιο της έρευνας - έρευνα σε ασθενείς με ασθένειες που αντιστοιχούν στη θεραπευτική ομάδα του φαρμάκου - πρέπει να περάσει αρκετά μεγάλο χρονικό διάστημα. Αυτός ο χρόνος χρειάζεται για να διαπιστωθούν οι καθυστερημένες επιπτώσεις της λήψης της ουσίας, οι οποίες δεν εμφανίστηκαν αμέσως στις προκλινικές δοκιμές και στο πρώτο στάδιο.κλινική.
Κατά μέσο όρο, μπορεί να χρειαστούν έως και 10 χρόνια μεταξύ της εμφάνισης μιας συγκεκριμένης δραστικής ουσίας ως αποτέλεσμα της ανάπτυξης και της κυκλοφορίας ενός τελικού φαρμάκου με εμπορική ονομασία στην αγορά. Ωστόσο, δεν είναι μόνο αυτό: τα επόμενα 10 χρόνια, η εταιρεία συλλέγει ενεργά δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια από τους απλούς καταναλωτές του προϊόντος της. Αυτό σας επιτρέπει να το βελτιώσετε και να το αναπτύξετε, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις, η παρουσία μεγάλου αριθμού παρενεργειών μπορεί να αναγκάσει την εταιρεία να αρνηθεί να απελευθερώσει το φάρμακο.
Κόστος
Το κόστος ενός πλήρους κύκλου έρευνας για ένα νέο φάρμακο μπορεί να είναι εκατομμύρια και δισεκατομμύρια δολάρια. Ως εκ τούτου, τα περισσότερα καινοτόμα φάρμακα αναπτύσσονται από μεγάλες φαρμακευτικές εκμεταλλεύσεις, των οποίων ο κύκλος εργασιών είναι εξαιρετικά υψηλός και τους επιτρέπει να επενδύσουν στην έρευνα και παραγωγή νέων φαρμάκων.
Οι μικρότεροι κατασκευαστές φαρμακευτικών προϊόντων προτιμούν να εμπορεύονται γενόσημα φάρμακα που είναι απλούστερα και φθηνότερα στην ανάπτυξη και την έρευνα. Αυτά είναι ανάλογα των αρχικών φαρμάκων που περιέχουν το ίδιο δραστικό συστατικό. Σύμφωνα με τη νομοθεσία των περισσότερων χωρών, τέτοια φάρμακα είναι επιλέξιμα για να υποβληθούν σε συντομευμένη διαδικασία τόσο για κλινικές όσο και για προκλινικές μελέτες. Αυτό τα καθιστά πολύ φθηνότερα στην παραγωγή τους.
Ωστόσο, αμέσως μετά τις προκλινικές μελέτες, το γενόσημο πρέπει να περάσει επιπλέον εξετάσεις - τεστ βιοϊσοδυναμίας. Τέτοιες εξετάσεις συγκαταλέγονται σε αυτές που γίνονται στο τελικό στάδιο της προκλινικήςδοκιμών, καθώς και σε όλα τα στάδια της κλινικής. Τα περισσότερα γενόσημα που παράγονται από μεγάλους φαρμακευτικούς γίγαντες έχουν υψηλή βιοϊσοδυναμία και μπορούν να αντικατασταθούν με πρωτότυπα φάρμακα.
