PEGυλιωμένες ιντερφερόνες συντίθενται από τις συμβατικές τροποποιώντας τις. Το προϊόν που προκύπτει έχει βελτιωμένα χαρακτηριστικά που χρησιμοποιούνται στη θεραπεία ιογενών ασθενειών (κυρίως ηπατίτιδας). Υπάρχουν 2 κύριες ποικιλίες τέτοιων φαρμάκων. Τις περισσότερες φορές χρησιμοποιούνται μαζί με ριμπαβιρίνη και έναν αναστολέα πρωτεάσης NS3/4A.
Προορισμός
PEGυλιωμένες ιντερφερόνες είναι αντιιικά φάρμακα που επηρεάζουν το ανθρώπινο ανοσοποιητικό σύστημα. Τα άλλα τους ονόματα είναι πεγκιντερφερόνες, peg-INF. Το πρόθεμα "μανταλάκι" προέρχεται από μια συντομευμένη εκδοχή του "πολυαιθυλενογλυκόλη". Τα μόριά της εισάγονται στη σύνθεση της συμβατικής ιντερφερόνης προκειμένου να αυξηθεί η διάρκεια της δράσης της δραστικής ουσίας στον οργανισμό.
Τα παρασκευάσματα πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης έχουν τα ακόλουθα πλεονεκτήματα έναντι των τυπικών τροποποιήσεών τους:
- πολύ αποτελεσματικό (κλινικά αποδεδειγμένο);
- δυνατότητα μείωσης του αριθμού των ενέσεων(λόγω παρατεταμένου χρόνου ημιζωής);
- υψηλότερη σταθερότητα της δραστικής ουσίας;
- λιγότερες παρενέργειες (αλλεργικές αντιδράσεις και ανεπιθύμητες διεργασίες ανοσογονικότητας).
Η τεχνολογία pegylation περιγράφηκε για πρώτη φορά το 1977. Πριν από αυτό, πιστευόταν ότι οι πρωτεΐνες μπορούν να ενσωματωθούν μόνο στη δομή ενώσεων χαμηλού μοριακού βάρους. Ταυτόχρονα, το υψηλό μοριακό βάρος των τροποποιημένων ιντερφερονών προκαλεί το κύριο μειονέκτημα αυτών των φαρμάκων - τη δύσκολη απέκκριση από τον οργανισμό. Η απέκκριση γίνεται κυρίως μέσω των νεφρών και με τα κόπρανα.
Πολυδιασπορά (ένας συνδυασμός μορίων που διαφέρουν ως προς την ποσότητα και τον εντοπισμό της προσκόλλησης πολυαιθυλενογλυκόλης) και ο μεγάλος όγκος κατανομής στο σώμα επηρεάζουν τη διήθηση της ουσίας μέσω των νεφρών. Από αυτή την άποψη, μια πολλά υποσχόμενη κατεύθυνση στην τεχνολογία αυτών των φαρμάκων είναι η βελτίωση της διαδικασίας πεγκυλίωσης. Το ιστορικό της χρήσης τροποποιημένων ιντερφερονών στην ιατρική έχει περίπου 10 χρόνια.
Προβολές
Τα ακόλουθα φάρμακα αυτής της ομάδας χρησιμοποιούνται στη θεραπευτική πράξη:
- 2 τύποι τροποποίησης άλφα (πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα-2α και 2β). Τα μέσα που κατασκευάζονται με βάση τους χαρακτηρίζονται από διαφορετική χημική δομή. Δεν υπάρχουν θεμελιώδεις διαφορές μεταξύ τους. Η πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη άλφα έχει υψηλότερο μοριακό βάρος (περίπου 40 kDa) από τον δεύτερο τύπο. Ως εκ τούτου, χαρακτηρίζεται από πιο παρατεταμένη δράση.
- Beta peg-INF. ΚατασκευάζεταιΤα φάρμακα με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη βήτα είναι μια νέα γενιά φαρμάκων. Χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία της σκλήρυνσης κατά πλάκας. Αυτή η ουσία λαμβάνεται με τη χρήση της βιοτεχνολογίας ανασυνδυασμένων πρωτεϊνών που αναπτύσσονται σε κυτταρική καλλιέργεια, οι οποίες απομονώνονται από τις ωοθήκες των χάμστερ. Ο ακριβής μηχανισμός της επίδρασης της δραστικής ουσίας είναι άγνωστος. Περιλαμβάνει τη διέγερση των αντιφλεγμονωδών και την καταστολή των προφλεγμονωδών πολυπεπτιδικών μορίων αγγελιοφόρου.
Σύμφωνα με τις τελευταίες ιατρικές έρευνες, την καλύτερη αντιική αποτελεσματικότητα δείχνει η συνδυασμένη χορήγηση και των δύο άλφα-ιντερφερονών, καθώς και η ταυτόχρονη χορήγηση του φαρμάκου "Ριμπαβιρίνη".
Μορφές αποδέσμευσης και συνθήκες αποθήκευσης
Πεγυλιωμένες ιντερφερόνες άλφα 2b και 2a πωλούνται στη ρωσική φαρμακευτική αγορά ως μέρος 4 φαρμάκων:
- "Pegasis" (κατασκευή Roche, Ελβετία). Διάλυμα για υποδόρια χορήγηση, διαυγές ή ανοιχτό κίτρινο. Παράγεται σε έτοιμη μορφή σε σύριγγες-σωληνάρια των 180 (135) mcg. Η συσκευασία περιέχει 1 ή 4 σύριγγες.
- "Pegintron" (φαρμακευτική εταιρεία Schering-Plough, ΗΠΑ). Παράγεται με τη μορφή στυλό σύριγγας δύο θαλάμων, σε ένα διαμέρισμα υπάρχει ένα ξηρό λυοφιλοποιημένο, στο δεύτερο - ένας διαλύτης.
- "PegAltevir" ("BioProcess", Ρωσία). Η συσκευασία περιέχει 2 μπουκάλια - το ένα με τη δραστική ουσία σε μορφή λευκής σκόνης, το δεύτερο με διαλύτη.
- "Algeron" (κατασκευάζεται από τη διεθνή εταιρεία καινοτομίας "Biocad"). Άχρωμο ή κιτρινωπό διάλυμα. Η συσκευασία περιέχει 1 ή 4 σύριγγες.
Όλα τα φάρμακαπρέπει να φυλάσσεται και να μεταφέρεται σε σκοτεινό μέρος σε θερμοκρασία περιβάλλοντος +2 … +8 °C. Η διάρκεια ζωής των τριών πρώτων φαρμάκων από την παραπάνω λίστα είναι 3 χρόνια, το τελευταίο είναι 2 χρόνια.
Ιδιότητες
Οι κύριες ιδιότητες των πεγκυλιωμένων ιντερφερονών είναι οι εξής:
- Η καταστολή της ζωτικής δραστηριότητας και της αναπαραγωγής των ιών συμβαίνει λόγω της επίδρασης στον μηχανισμό μεταγραφής των γονιδίων τους.
- η δραστική ουσία βρίσκεται στο ανθρώπινο αίμα μετά από 3-6 ώρες και το μέγιστο επίπεδό της επιτυγχάνεται την 3η-4η ημέρα.
- πιο αργή αύξηση της συγκέντρωσης στο αίμα ως αποτέλεσμα της παρατεταμένης απελευθέρωσης του φαρμάκου;
- Η δραστική ουσία συσσωρεύεται κυρίως στο αίμα και σε λειτουργικά ενεργά ηπατικά κύτταρα.
- ο χρόνος ημιζωής είναι 80 και 160 ώρες αντίστοιχα για ενδοφλέβια και υποδόρια ένεση (για τυπική ιντερφερόνη - 4 ώρες),
- τα μόρια πεγκιντερφερόνης-άλφα 2b είναι μικρότερα, επομένως διεισδύουν πιο ενεργά στο περιφερικό αίμα, στους λεμφαδένες, στα νεφρά και σε άλλα όργανα.
- Η απέκκριση γίνεται κυρίως μέσω των νεφρών.
Λόγω του αυξημένου χρόνου ημιζωής αυτών των ουσιών στο ανθρώπινο σώμα, ο αριθμός των απαραίτητων ενέσεων ανά εβδομάδα μειώνεται - από 3 (για την τυπική ιντερφερόνη) σε 1 (για τροποποίηση με πεγκυλιωμένη). Ταυτόχρονα, ένας μεγάλος αριθμός δεσμευμένων μορίων μειώνει τη βιολογική δραστηριότητα του προϊόντος. Έτσι, στο peg-INF άλφα 2b, είναι στο επίπεδο του 37% της τυπικής μη πεγκυλιωμένης ιντερφερόνης, καιη τροποποίηση alpha 2a έχει 7%.
Σύνθεση
Η σύνθεση των φαρμάκων με βάση τις ιντερφερόνες peg φαίνεται στον παρακάτω πίνακα.
| Όνομα φαρμάκου | Δραστική ουσία | Πρόσθετα εξαρτήματα |
| Pegasis | Πεγιντερφερόνη άλφα-2α | Ασκορβικό οξύ, οξικό οξύ, χλωριούχο νάτριο, διαλύτης - νερό, φαινυλοκαρβινόλη, οξικό νάτριο, πολυσορβικό-80 γαλακτωματοποιητής |
| Algeron | Πεγιντερφερόνη άλφα-2b | Τριένυδρο οξικό νάτριο, οξικό οξύ, εδετικό δινάτριο, χλωριούχο νάτριο, πολυσορβικό-80, νερό |
| PegAltevir, Pegintron | Πεγιντερφερόνη άλφα-2b | Φωσφορικό νάτριο, Σακχαρόζη, Πολυσορβικό-80, Νερό |
Πεγυλιωμένες ιντερφερόνες: ενδείξεις
Οι πεγκιντερφερόνες άλφα συνιστώνται για τη θεραπεία της ηπατίτιδας:
- τύπος Β - με θετικό και αρνητικό αντιγόνο αντι-HBe ηπατίτιδας Β, με αυξημένο επίπεδο του ενζύμου αμινοτρανσφεράση της αλανίνης στο αίμα, με φλεγμονή, ίνωση και άλλες ηπατικές αλλοιώσεις.
- τύπος C - για ασθενείς με ή χωρίς κίρρωση, μολυσμένους από τον ιό HIV.
Τα φάρμακα μπορούν να χρησιμοποιηθούν τόσο σε μονοθεραπεία όσο και σε συνδυασμό μεταξύ τους και με άλλους αντιικούς παράγοντες.
Λειτουργίες εφαρμογής
Η θεραπεία με πεγκυλιωμένες ιντερφερόνες χαρακτηρίζεται από τα ακόλουθα χαρακτηριστικά:
- "Pegasis" - μια ένεση εγχέεται στον μηρό ή στην κοιλιά 1 φορά σε 7 ημέρες. Διάρκεια θεραπείας - 48 εβδομάδες.
- "Algeron", "PegAltevir" - υποδόρια ένεση στον μηρό ή στο κοιλιακό τοίχωμα. Το σημείο της ένεσης πρέπει να αλλάξει. Η ένεση γίνεται μία φορά την εβδομάδα, συνιστάται η χορήγηση της ένεσης πριν τον ύπνο. Η διάρκεια της θεραπείας είναι η ίδια με την προηγούμενη θεραπεία. Σε περίπτωση απουσίας πρώιμου ιολογικού αποτελέσματος (EVR) μετά από 12 εβδομάδες ή ανίχνευσης ιικού RNA μετά από 24 εβδομάδες, η θεραπεία διακόπτεται. Κάθε γονότυπος ιού έχει το δικό του τυπικό θεραπευτικό σχήμα.
- "Pegintron" - ενίεται υποδόρια, διάρκεια θεραπείας - 24-52 εβδομάδες και 6 μήνες για ηπατίτιδα Β και C, αντίστοιχα. Για να μειωθεί ο πόνος, αλλάζει το σημείο της ένεσης. Εάν, μετά από μια πορεία θεραπείας με RNA, ο ιός εξακολουθεί να ανιχνεύεται, τότε η θεραπεία παρατείνεται για άλλους έξι μήνες. Όταν ανιχνευτεί ξανά το παθογόνο, διακόπτεται.
Η δοσολογία των φαρμάκων τηρείται σύμφωνα με τις οδηγίες. Ο υπολογισμός του βασίζεται στο βάρος του ασθενούς και στο θεραπευτικό σχήμα - διπλό (με Ribavirin), τριπλό (με Ribavirin και αναστολέα πρωτεάσης NS3 / 4A) ή μονοθεραπεία. Η ριμπαβιρίνη λαμβάνεται καθημερινά με το φαγητό. Τα φάρμακα χρησιμοποιούνται μόνο σύμφωνα με τις οδηγίες του γιατρού και υπό την επίβλεψή του.
Αντενδείξεις
Η θεραπεία με πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη δεν είναι διαθέσιμη στις ακόλουθες καταστάσεις:
- εγκυμοσύνη και γαλουχία (καθώς δεν υπάρχουν μελέτες για την απέκκριση δραστικών ουσιών στο γάλα και την επίδρασή τους στο έμβρυο);
- υπερευαισθησία στα συστατικά του φαρμάκου;
- μη αντιρροπούμενη κίρρωση του ήπατος;
- αυτοάνοση ηπατίτιδα;
- σακχαρώδης διαβήτης στο στάδιο της αντιρρόπησης;
- ηλικία έως 18 ετών (για τριπλή και μονοθεραπεία) και έως 3 ετών (για διπλή θεραπεία);
- παθολογία του θυρεοειδούς αδένα (ανεπάρκεια και περίσσεια των ορμονών του).
Με προσοχή, αυτά τα φάρμακα συνταγογραφούνται σε εκείνους τους ασθενείς που έχουν ψυχικές διαταραχές, νεφρικές παθήσεις, καρδιαγγειακό σύστημα, αυτοάνοσες παθολογίες και όταν λαμβάνουν φάρμακα με μυελοτοξική δράση (καταστέλλουν την αιμοποιητική λειτουργία του μυελού των οστών).
Παρενέργειες
Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες (επηρεάζουν το 20-30% των ασθενών) με αυτά τα φάρμακα είναι:
- γενική αδυναμία;
- αυξημένη θερμοκρασία σώματος;
- κεφαλαλγία;
- διαταραχές ύπνου;
- ευερεθιστότητα;
- κατάθλιψη.
Στο 10-14% των ασθενών, τα φάρμακα δεν χρησιμοποιούνται λόγω δυσανεξίας.
Άλλες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν τις ακόλουθες:
- ουδετεροπενία (μια απειλητική για τη ζωή κατάσταση κατά την οποία ο αριθμός των ουδετερόφιλων στο αίμα μειώνεται);
- ναυτία, έμετος;
- διάρροια;
- πόνος στις αρθρώσεις και στους μυς;
- δερματικός κνησμός;
- τριχόπτωση;
- αύξησηαρτηριακή πίεση;
- ταχυκαρδία;
- καπνιστική ανάπτυξη και ανάπτυξη σε παιδιά και εφήβους;
- σοβαρές ψυχικές διαταραχές (αυτοκτονικές σκέψεις, μανία, διπολική διαταραχή και άλλες).
