Σε ορισμένες αιμολυτικές ασθένειες, παθολογίες που προκαλούν μη φυσιολογική προδιάθεση του αίματος να σχηματίσει θρόμβους αίματος αποτελούν μια ειδική ομάδα. Η αυξημένη ικανότητα πήξης μπορεί να είναι επίκτητη ή γενετικής φύσης. Σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία, οι πιο κοινές αιτίες κληρονομικής θρομβοφιλίας είναι οι μεταλλάξεις στα γονίδια F2 και F5, μία από τις οποίες ονομάζεται «παράγοντας Leiden».
Η αυξημένη συγγενής πήξη συνδέεται πάντα με ανωμαλίες στην ποσότητα ή τη δομή των πρωτεϊνών που εμπλέκονται στην πήξη του αίματος. Στην περίπτωση της μετάλλαξης Leiden, οφείλεται σε αλλαγή στη σύνθεση αμινοξέων της προθρομβίνης, η οποία κωδικοποιείται από τον παράγοντα πήξης F5.
Μετάλλαξη Leiden - τι είναι;
Στην ιατρική, ορισμένες ασθένειες ονομάζονται ανάλογα με την αιτία εμφάνισής τους. Σε αυτήν την περίπτωση, η φύση του ονόματος της παθολογίας υποδηλώνει ότι η μετάλλαξη Leiden είναι μια παραβίαση που σχετίζεται με μια ανώμαλη αλλαγή στομέρος του ανθρώπινου γονότυπου. Φαινοτυπικά, εκδηλώνεται με τη σύνθεση μιας ανώμαλης μορφής ενός από τους παράγοντες πήξης, που οδηγεί σε μετατόπιση της ομοιόστασης προς την αύξηση της πήξης του αίματος.
Επομένως, η μετάλλαξη Leiden είναι μια κληρονομική ασθένεια, που εκφράζεται σε προδιάθεση για το σχηματισμό μη φυσιολογικών θρόμβων που φράζουν τα αιμοφόρα αγγεία και οφείλεται σε μια αλλαγή στο γονίδιο που κωδικοποιεί τον παράγοντα FV. Η συμπτωματική εκδήλωση αυτού του ελαττώματος είναι χαρακτηριστική μόνο για ένα μικρό αριθμό φορέων της παθολογίας, αλλά ο κίνδυνος θρόμβωσης είναι αυξημένος σε όλους.
Η συχνότητα εμφάνισης της μετάλλαξης του γονιδίου F5 (Leiden) είναι η ίδια τόσο για τους άνδρες όσο και για τις γυναίκες. Αυτό το κληρονομικό ελάττωμα είναι η αιτία της θρόμβωσης στο 20-60% των περιπτώσεων. Μεταξύ ολόκληρου του ευρωπαϊκού πληθυσμού, το 5% των ανθρώπων έχει τη μετάλλαξη Leiden.
Γενικά χαρακτηριστικά της μετάλλαξης
Η μετάλλαξη Leiden εκδηλώνεται στον πολυμορφισμό του γονιδίου F5, ο οποίος εκφράζεται στην αντικατάσταση ενός από τα νουκλεοτίδια με ένα άλλο. Σε αυτή την περίπτωση, η αδενίνη αντικαθίσταται από γουανίνη στη θέση G1691A της αλληλουχίας προτύπου. Ως αποτέλεσμα, στο τέλος της μεταγραφής και της μετάφρασης, συντίθεται μια πρωτεΐνη, η πρωτογενής δομή της οποίας διαφέρει από την αρχική (σωστή) έκδοση κατά ένα αμινοξύ (η αργινίνη αντικαθίσταται από γλουταμίνη). Φαίνεται μια μικρή διαφορά, αλλά είναι ακριβώς αυτό που προκαλεί απορύθμιση της πήξης του αίματος.
Για να κατανοήσουμε τη σχέση μεταξύ της μετατροπής αμινοξέων στην πρωτεΐνη F5 και της υπερπηκτικότητας, είναι απαραίτητο να κατανοήσουμε πώς σχηματίζεται ένας θρόμβος. Το βασικό σημείο σε αυτή τη διαδικασία είναι η μετατροπή του ινωδογόνου σε ινώδες, της οποίας προηγείται μια ολόκληρη αλυσίδα αντιδράσεων.
Πώς σχηματίζεται ένας θρόμβος;
Ο σχηματισμός ενός θρόμβου βασίζεται στον πολυμερισμό του ινωδογόνου, οδηγώντας στο σχηματισμό ενός διακλαδισμένου τρισδιάστατου δικτύου πρωτεϊνικών νημάτων στο οποίο κολλάνε τα κύτταρα του αίματος. Ως αποτέλεσμα, σχηματίζεται θρόμβος που φράζει το αγγείο. Ωστόσο, τα μόρια του ινωδογόνου αρχίζουν να συνδέονται μεταξύ τους μόνο μετά από πρωτεολυτική ενεργοποίηση, η οποία πραγματοποιείται από την πρωτεΐνη θρομβίνης. Αυτή η πρωτεΐνη είναι που λειτουργεί ως μοχλός περιστροφής στο κύκλωμα πήξης του αίματος. Ωστόσο, η θρομβίνη υπάρχει κανονικά στο αίμα με τη μορφή του προδρόμου της, της προθρομβίνης, η οποία απαιτεί μια ολόκληρη αλυσίδα διαδοχικών αντιδράσεων για να ενεργοποιηθεί.
Οι πρωτεΐνες που εμπλέκονται σε αυτόν τον καταρράκτη ονομάζονται παράγοντες πήξης. Έχουν ρωμαϊκούς χαρακτηρισμούς σύμφωνα με τη σειρά της ανακάλυψής τους. Οι περισσότεροι παράγοντες είναι πρωτεΐνες. Οι ενεργοποιητές για κάθε επόμενο κρίκο στην αλυσίδα των αντιδράσεων είναι οι προηγούμενοι.
Η εκτόξευση του καταρράκτη πήξης ξεκινά με την είσοδο ιστικού παράγοντα στο αγγείο. Στη συνέχεια ενεργοποιούνται διάφορες πρωτεΐνες κατά μήκος της αλυσίδας, γεγονός που οδηγεί τελικά στη μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη. Κάθε στάδιο του καταρράκτη μπορεί να ανασταλεί ως αποτέλεσμα της δράσης του αντίστοιχου αναστολέα.
Factor V
Ο Παράγοντας V είναι μια σφαιρική πρωτεΐνη πλάσματος που σχηματίζεται στο ήπαρ και εμπλέκεται στη διαδικασία της πήξης. Αυτή η πρωτεΐνη είναι διαφορετικήονομάζεται proaccelerin.
Πριν από την ενεργοποίηση της θρομβίνης, η πρωτεΐνη FV έχει μονόκλωνη δομή. Μετά την πρωτεολυτική διάσπαση με την αφαίρεση της περιοχής D, το μόριο αποκτά τη διαμόρφωση δύο υπομονάδων που συνδέονται με ασθενείς μη ομοιοπολικούς δεσμούς. Αυτή η μορφή proaccelerin αναφέρεται ως FVa.
Η ενεργοποιημένη πρωτεΐνη FV δρα ως συνένζυμο για τον παράγοντα πήξης Xa, ο οποίος μετατρέπει την προθρομβίνη σε θρομβίνη. Το Proaccelerin χρησιμεύει ως καταλύτης για αυτήν την αντίδραση, επιταχύνοντάς την 350.000 φορές. Έτσι, χωρίς τον παράγοντα V, το τελικό στάδιο του καταρράκτη πήξης θα διαρκούσε πολύ χρόνο.
Μηχανισμός της παθολογικής δράσης των μεταλλάξεων
Η κανονική πρωτεΐνη FV αδρανοποιείται από την πρωτεΐνη C, η οποία μπαίνει στο παιχνίδι όταν είναι απαραίτητο να σταματήσει η πήξη. Ο παράγοντας C συνδέεται σε μια συγκεκριμένη θέση FVa και τη μετατρέπει στη μορφή FV, σταματώντας την κατάλυση του σχηματισμού θρομβίνης. Παρουσία της μετάλλαξης Leiden, συντίθεται μια πρωτεΐνη που δεν είναι ευαίσθητη στη δράση της πρωτεΐνης C (APC), αφού η υποκατάσταση αμινοξέος συμβαίνει ακριβώς στη θέση αλληλεπίδρασης με τον αναστολέα. Ως αποτέλεσμα, ο παράγοντας Va δεν μπορεί να απενεργοποιηθεί, μειώνοντας σημαντικά την αποτελεσματικότητα της αρνητικής ρύθμισης που απαιτείται για να σταματήσει ο σχηματισμός θρόμβου αίματος και στη συνέχεια να ρευστοποιηθεί.
Έτσι, μπορούμε να συμπεράνουμε ότι η μετάλλαξη Leiden είναι μια παθολογία που εκδηλώνεται μέσω της αντίστασης στην αντιπηκτική δραστηριότητα και έτσι αυξάνει τον κίνδυνο θρόμβωσης. Αυτό το φαινόμενο ονομάζεται πρωτεΐνη-C-αντίσταση.
Ιδιότητες της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης
Εκτός από την αντίσταση στην πρωτεΐνη C, ο πολυμορφισμός του γονιδίου F5 δίνει στην πρωτεΐνη που συντίθεται στη βάση της δύο ακόμη ιδιότητες:
- ικανότητα ενίσχυσης της ενεργοποίησης προθρομβίνης;
- αύξηση της δραστηριότητας συμπαράγοντα σε σχέση με την αδρανοποίηση της πρωτεΐνης FVIIIa, η οποία εμπλέκεται στην αναστολή της πήξης.
Έτσι, ο μεταλλαγμένος παράγοντας V λειτουργεί ταυτόχρονα προς δύο κατευθύνσεις. Αφενός ξεκινά τη διαδικασία της πήξης του αίματος και αφετέρου εμποδίζει τις ρυθμιστικές πρωτεΐνες να το σταματήσουν. Αλλά είναι ακριβώς οι μηχανισμοί καταστολής (καταστολής) που προστατεύουν το σώμα από παθολογικές εκδηλώσεις πολλών φυσιολογικών αντιδράσεων (για παράδειγμα, φλεγμονώδεις).
Έτσι, μπορούμε να πούμε ότι η μετάλλαξη Leiden είναι ένα κληρονομικό φαινόμενο που διαταράσσει την κάτω ρύθμιση της πήξης του αίματος, αυξάνοντας τον κίνδυνο μη φυσιολογικών θρόμβων αίματος που είναι επιβλαβείς για τη φυσιολογική λειτουργία του σώματος. Με μια τέτοια παθολογία, ένας από τους παράγοντες πήξης είναι πάντα ενεργός.
Ωστόσο, κάθε δευτερόλεπτο και εκτεταμένος σχηματισμός θρόμβων αίματος σε τέτοιους ανθρώπους εξακολουθεί να μην συμβαίνει, καθώς πολλές πρωτεΐνες εμπλέκονται στην πήξη του αίματος, διασυνδεδεμένες μεταξύ τους και με συστήματα ρύθμισης. Επομένως, η διακοπή του έργου ενός παράγοντα δεν οδηγεί σε ριζική αποτυχία ολόκληρου του μηχανισμού αναστολής της πήξης. Σε κάθε περίπτωση, ο παράγοντας V δεν είναι βασικός μοχλός ελέγχου του συστήματος πήξης.
Σαν συνέπεια, να υποστηρίξουμε ότι η μετάλλαξη Leiden είναι μια γενετική διαταραχή που αναπόφευκτα οδηγεί σε θρομβοφιλία,λανθασμένα, αφού η πρωτεΐνη δεν δρα άμεσα, αλλά έμμεσα, μέσω παραβίασης του μηχανισμού αρνητικού ελέγχου. Εκτός από την απενεργοποίηση του παράγοντα V στο σώμα, υπάρχουν και άλλοι τρόποι για να σταματήσετε τη διαδικασία πήξης. Επομένως, η μετάλλαξη Leiden επιδεινώνει μόνο την απενεργοποίηση του συστήματος πήξης και δεν το καταστρέφει εντελώς.
Επιπλέον, η παθολογία εκδηλώνεται μόνο όταν ο σχηματισμός θρόμβου αίματος έχει ήδη ξεκινήσει από οποιαδήποτε αιτία. Μέχρι την έναρξη του καταρράκτη πήξης, η παρουσία της μεταλλαγμένης πρωτεΐνης δεν προκαλεί αλλαγές στο σώμα.
Παθογένεση και συμπτώματα
Στις περισσότερες περιπτώσεις, η μετάλλαξη Leiden δεν έχει καμία συμπτωματική εκδήλωση. Ο μεταφορέας μπορεί να ζήσει ειρηνικά, χωρίς καν να υποψιαστεί την ύπαρξή του. Αλλά μερικές φορές η παρουσία μιας μετάλλαξης οδηγεί στον περιοδικό σχηματισμό θρόμβων αίματος. Σε αυτή την περίπτωση, τα συμπτώματα θα εξαρτηθούν από τη θέση των θρόμβων αίματος.
Ο κίνδυνος ανάπτυξης θρόμβωσης εξαρτάται από τον αριθμό των μεταλλαγμένων γονιδίων F5. Η παρουσία ενός αντιγράφου αυξάνει την πιθανότητα μη φυσιολογικού σχηματισμού θρόμβων κατά 8 φορές σε σύγκριση με τον ιδιοκτήτη του φυσιολογικού γονότυπου σε αυτόν τον τόπο. Σε αυτή την περίπτωση, η μετάλλαξη Leiden θεωρείται ετερόζυγη. Εάν υπάρχει ομοζυγώτης στον γονότυπο (δύο αντίγραφα του μεταλλαγμένου γονιδίου), ο κίνδυνος θρομβοφιλίας αυξάνεται έως και 80 φορές.
Πιο συχνά η συμπτωματική εκδήλωση της μετάλλαξης Leiden προκαλείται από άλλους παράγοντες θρόμβωσης, όπως:
- μείωση στην κυκλοφορία;
- σοβαρές παθολογίες του καρδιαγγειακού συστήματος;
- καθιστικός τρόπος ζωής;
- λήψη θεραπείας ορμονικής υποκατάστασης(HRT);
- operations;
- εγκυμοσύνη.
Μη φυσιολογική πήξη εμφανίζεται στο 10% των φορέων μετάλλαξης. Η πιο κοινή παθολογία εκδηλώνεται στην ΕΒΦΘ (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση).
εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση
Η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση εντοπίζεται συχνότερα στα κάτω άκρα, αλλά μπορεί επίσης να αναπτυχθεί στον εγκέφαλο, τα μάτια, τα νεφρά και το ήπαρ. Η εμφάνιση θρόμβων αίματος στα πόδια μπορεί να συνοδεύεται από:
- πρήξιμο;
- πόνος;
- αύξηση θερμοκρασίας;
- κοκκινίλα.
Μερικές φορές η DVT δεν είναι συμπτωματική.
Επιφανειακή φλεβική θρόμβωση
Η θρόμβωση των επιφανειακών φλεβών με μετάλλαξη Leiden είναι πολύ λιγότερο συχνή από τις εν τω βάθει φλέβες. Συνήθως συνοδεύεται από ερυθρότητα, πυρετό και ευαισθησία στο σημείο του θρόμβου.
Σχηματισμός θρόμβου στους πνεύμονες
Ο σχηματισμός θρόμβου αίματος στους πνεύμονες (αλλιώς πνευμονική εμβολή) είναι μία από τις επικίνδυνες εκδηλώσεις της μετάλλαξης Leiden, που συνοδεύεται από συμπτώματα όπως:
- ξαφνική δύσπνοια;
- πόνος στο στήθος κατά την εισπνοή;
- αιματηρά πτύελα κατά τον βήχα;
- ταχυκαρδία.
Αυτή η παθολογία είναι επιπλοκή της ΕΒΦΘ και εμφανίζεται όταν ένας θρόμβος αίματος αποκολλάται από το φλεβικό τοίχωμα και ταξιδεύει μέσω της δεξιάς πλευράς της καρδιάς στους πνεύμονες, εμποδίζοντας τη ροή του αίματος.
Κίνδυνος μετάλλαξης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης
Κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, η μετάλλαξη Leidenσυνοδεύεται από μικρό κίνδυνο αποβολής ή πρόωρου τοκετού. Η συχνότητα τέτοιων φαινομένων σε γυναίκες με πολυμορφισμό του γονιδίου F5 είναι 2-3 φορές μεγαλύτερη. Η εγκυμοσύνη αυξάνει επίσης τον κίνδυνο θρόμβωσης στους φορείς της μετάλλαξης.
Ορισμένες μελέτες δείχνουν ότι η παρουσία του παράγοντα Leiden αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης του ακόλουθου φάσματος επιπλοκών:
- προεκλαμψία (υψηλή αρτηριακή πίεση);
- αργή εμβρυϊκή ανάπτυξη;
- πρόωρος διαχωρισμός του πλακούντα από το τοίχωμα της μήτρας.
Παρά αυτούς τους κινδύνους, οι περισσότερες γυναίκες με αυτή τη μετάλλαξη έχουν φυσιολογικές εγκυμοσύνες. Ο παράγοντας Leiden έχει ακόμη και ένα σαφές πλεονέκτημα στη μείωση της πιθανότητας μεγάλης αιμορραγίας μετά τον τοκετό. Ωστόσο, σε όλες τις γυναίκες με μετάλλαξη Leiden συνιστάται αυστηρή ιατρική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θεραπεία της νόσου
Η θεραπεία της μετάλλαξης Leiden πραγματοποιείται μόνο παρουσία θρομβοφιλίας και είναι συμπτωματική. Είναι αδύνατο να αποκλειστεί η αιτία της νόσου, καθώς η ιατρική δεν διαθέτει μεθόδους που σας επιτρέπουν να αλλάξετε το γονιδίωμα.
Οι παθολογικές εκδηλώσεις της μετάλλαξης Leiden εξαλείφονται με τη λήψη αντιπηκτικών. Σε περίπτωση υποτροπιάζουσας θρόμβωσης, αυτά τα φάρμακα συνταγογραφούνται σε τακτική βάση.
